PAP sindromas: mirštu iš bado. Vartiklis

X skęsta, suvokia tai, ir nieko nedaro, nors pora stiprių grybšnių jį iškeltų į paviršių. Jis lėtai grimzta į dugną. Tik dukters, tai išvydusios ir puolusios jį gelbėti, vaizdas jį pažadina iš apatijos. Vėliau šeimai jis pasakys: „Nežinau, kas nutiko – tiesiog nenorėjau plaukti“. Kas jam nutiko, kad jis liovėsi net rūpintis savo gyvybe?

Pirmąkart tokį elgesį 1981 m. aprašė neurologas iš Paryžiaus Dominique Laplane¹⁾, kuris tai pavadino „PAP sindromu“ (iš pranc. perte d‘auto-activation psychique - psichinės psichoaktyvacijos netekimas; dar vadinamas atimchorminiu sindromu arba psichine akinezija). Naujadarą „atimchormija“ 1922 m. įvedė M. Dide²⁾ ir P. Guiraud'as³⁾, sudurdami du graikiškus žodžius thumos ir hormao, reiškiančius „nuotaiką, jutimus“ ir „paskatą, impulsą, apetitą“. Įdomu, kad beveik tuo pat metu terminą ėmė naudoti dar du: psichologas W. MacDougall (1871-1938) savo „chormijos teorijoje“ ir neurologas K. von Monakovas (1853-1930), juo žymėjęs kiekvienos gyvos būtybės skatinančią tendenciją. Ir visi jie buvo veikiami A. Bergsono „vitalinio impulso“ (elan vital) idėjos (1907). Tačiau istoriniame kontekste šis neologizmas naudotas tam tikro psichinio sutrikimo, vėliau imto vadinti šizofrenija (1908 m. įvesto vokiečių psichiatro E. Bleuler’io), elgesio apibūdinimui.
Vėliau tyrinėtojai nustatė, kad tam tikrų smegenų sričių pažeidimai sukelia pacientams motyvacijos dingimą, o taip pat sugebėjimą daryti sprendimus. Jie tarsi tampa savo gyvenimo stebėtojais, o ne aktyviais jo dalyviais. Jį reikia skirti nuo depresijos, nes depresijai būtinas liūdesys ar neigiamos mintys, o akinezės atveju išvis nėra jokių minčių, - nei teigiamų, nei neigiamų.

D. Laplane Prancūzijos neurologų draugijai La Salpetriere ligoninėje pranešė apie du atvejus, kuriuos jis priskyrė blyškiojo branduolio (globus pallidus) pažeidimui. Vienas atvejis buvo susijęs su vapsvos įkandimu, o kitas – apsinuodijus smalkėmis. MRI tuo metu dar nebuvo, o kompiuterinė tomografija (CT) negalėjo nustatyti tikslios pažeidimo vietos. Jis su kolegomis paskelbė trejetą straipsnių, po kurių A. Ali-Cherif’as su kitais išplėtė dar 3 atvejų aprašymus (visus dėl apsinuodijimo smalkėmis) irgi siejant su blyškiuoju branduoliu.

Praėjus kelioms savaitėms po nutikimo vandenyje, X visiškai pasikeitė. Buvęs gana aktyvus ir energingas vyras darėsi vis labiau pasyvus ir apatiškas. Jis ištisas dienas praleisdavo lovoje nejausdamas nei nuobodulio, nei nekantravimo. Jo šeima nuolat jam primindavo apie pagrindinius dalykus: „Pavalgyk. Apsirenk. Nueik į dušą“.

Tai būdinga „PAP sindromui“. Tokie pacientai nekuria jokių planų ateičiai. Niekas jų daugiau nedomina. Jie net numirtų iš bado, jei niekas jais nepasirūpintų. Neįtikėtina, tačiau jie jaučia alkį ir skausmą – tiesiog į tai nereaguoja. Jiems reikia išorinių stimulų, kad juos išjudintų. Tada jie gali atlikti gana sudėtingus darbus, kaip kad darė anksčiau. Jie dažniausiai nekalba, tačiau paklausti, atsako visai racionaliai apie savo keistą elgesį. Gaila, kad tos išorinės paskatos turi tik trumpalaikį poveikį.

60-metis gerbiamas prancūzas profesorius buvo stebimas dėl „susidomėjimo dingimo“. Jam prieš 3 mėn. tebuvo diagnozuotas praeinantis išemijos priepuolis ir nebuvo jokių rizikos dėl kraujagyslių požymių. Neurologiniai tyrimai buvo normalūs, išskyrus tam tikrą judesių sulėtėjimą ir prastą spontanišką verbalinį kalbėjimą. Pats jis niekuo nesiskundė, tačiau šeima ir kolegos pastebėjo neįprastą veiklos ir motyvacijos sumažėjimą. Anksčiau buvęs hiperaktyvus, dirbti pradėdavęs 3 val. ryto, turėjęs daugybę pomėgių (darbus sode, skaitymą, maisto ruošimą ir kt.) - tada kažkas staigiai pasikeitė per kelias savaites, o tada per 7 m. niekas nesikeitė. Pats savo būseną apibūdino taip: „Netekau stimulo, energijos. Nieko nenoriu. Rytais turiu prisiversti keltis, darau, nes privalau, be malonimo ar entuziazmo. Neturiu apetito, nėra poreikio valgyti; valgau tik iš principo“. Jis tebedėstė, tačiau tai darė tik kaip rutiną. Eidavo į susirinkimus, tačiau nerodė iniciatyvos kalbėti. Ir pas neurologą per tuos 7 m. nė karto neuždavė klausimo, niekad niekuo nenusiskundė, bet ir nerodė jokių depresijos požymių. Galėjo ilgiausiai tylėdamas sėdėti priešais gydytoją, kol tas ko nors paklausdavo. Paklaustas, ką mano, atsakydavo „Nieko, jokių minčių“. Ir kartu buvo pastebimas aukštas intelektualinis lygis, normali dėmesio koncentracija, orientavimasis ir judėjimas erdvėje suvokimas, gera atmintis. Vieninteliu sutrikimu tebuvo Viskonsino kortelių rūšiavimo testo atlikimas – profesorius pirmojo kriterijaus neatrasdavo net po 50 bandymų.
MRI rodė daugelį smulkių išeminių židinių ties pagumburio branduoliu (PVN). Jokių smegenų žievės atrofijos požymių ar baltosios medžiagos kaktos skiltyje pokyčių.

O kas vyksta tokių pacientų „galvose“? Apie ką jie mąsto? Paklausti, atsako „Nieko“. Ir tikrai, tokie pacientai paprastai savo dvasinę būseną apibūdina kaip „tuščią“.

Įdomu, kad jie psichologiškai nesijaučia blogai nuo tokio inertiškumo. Jie beveik nepajėgūs rodyti emocijas. Jie vertina situaciją, tačiau racionaliai, o ne emociškai.

Kai kuriems pacientams pasireiškia „apsėdimo“ simptomai – beprasmiai, pasikartojantys veiksmai, tokie, kaip šviesos ar televizoriaus įjungimas ir išjungimas ir pan. Gulėdamas lovoje, vienas pacientų nesiliovė skaičiuoti lubų lenteles. Kartais pacientai erzina žmones verbaliniais veiksmais, pvz., nuolat kartodami kvailus žodžius. Visų šių veiksmų priežastis nežinoma, tačiau, matyt, smegenys bando užpildyti mentalinę tuštumą.

Naudodami magnetinio rezonanso skenavimą (MRI), tyrinėtojai pradėjo atskleisti šio reiškinio paslaptis. Visais atvejais aptikta, kad yra paveiktos giliai smegenyse esantys pamato mazgai (basal ganglia). Sutrikimai kito nuo deguonies stygiaus užsikišus kraujagyslėms iki apsinuodijimo anglies viendeginiu. Taip X smegenyse buvo rasti du stambūs krešuliai, kurių didesnysis, buvęs kairiame smegenų pusrutulyje, spaudė pamato mazgą [ daugiau apie smegenų struktūrą žr. >>>>> ].

Pamato mazgai yra ilgos, plonos struktūros, turinčios stiprų ryšį su kanalais, kuriais jutimo organų informacija atnešama į motorinius centrus (siunčiančius impulsus į raumenis). Jie taip pat susiję su kaktos skiltimi, kurioje vyksta uždavinių sprendimas, planavimas bei sprendimų priėmimas. MRI rodo, kad daugelio pacientų kaktos skiltis nefunkcionuoja normaliai – atliekant mąstymo užduotis ji mažiau aktyvi nei sveikų žmonių.

Asmenys, kuriems buvo pažeista kaktos skiltis, turėjo panašių simptomų. Jie irgi buvo abejingi planuojant ateitį. Taigi, čia valios centras. O pamato mazgai nusprendžia, ar reikia aktyvinti kaktos skilties veiklą – tai tarsi jungiklis, ją įgungiantis ar išjungiantis.

Bet kodėl PAP sindromą turintys pacientai vis tiek reaguoja į išorinius stimulus, pvz., šeimos narių paskatinimus? Ogi todėl, kad yra ir kitų kelių, paveikiančių motyvaciją. Pvz., kaktos skiltį gali tiesiogiai skatinti kai kurios smegenų žievės sritys, tame tarpe ir kalbos centrai.

PAP sindromas yra pakankamai retas, tad dėl jo daryta nedaug tyrimų (nors verta atkreipti dėmesį į prancūzo Michel Habib’o tyrinėjimus Marselyje). Neaišku, ar yra galinčių padėti vaistų. Todėl tokiems pacientams kol kas sunku padėti.
Nors gali būti, kad PAP sindromas plačiau paplitęs nei pranešama, nes gali būti, kad jis ne visad atpažįstamas arba lydimas kitų („aiškesnių“) sutrikimų – ir dažnai paprasčiausiai apibūdinamas kaip „apatija“. Paskutiniu metu daromos pastangos apatijos atskyrimui nuo depresijos, nes jų simptomai panašūs.
Brain in case of PAP syndrome

Šoninė amiotrofinė sklerozė (ŠAS, angl. ALS) JAV plačiau žinoma kaip Lu Gerigo (Lou Gehrig) liga, nes 1939 m. buvo diagnozuota Niujorko Jankių beisbolo komandos legendai Lu Gerigui⁴⁾, mirusiam po poros metų. Tačiau ją pirmą kartą dar 1824 m. minėjo škotas Čarlzas Belas⁵⁾, o 1869 m. prancūzų gydytojas Ž.-M. Šarko aprašė ryšį tarp ŠAS simptomų ir susijusių neurologinių problemų. Sergant ja pamažu miršta visi motoriniai neuronai, todėl smegenys negali kontroliuoti raumenų judesių ir atsiranda visiškas paralyžius asmens nejudrumas. Ilgą laiką manyta, kad tai reta liga, bet dabar JAV kasmet diagnozuojama po 5 tūkst. naujų atvejų, o sergančiųjų ten yra apie 30 tūkst. ŠAS dažniausiais susergama 40-70 m. amžiaus, bet ji nutinka ir jaunesniems. Ja sirgo ir garsūs žmonės, pvz., kompozitorius D. Šostakovičius⁶⁾, kinų vadovas Mao Dzedungas ir kt. Ja susirgę žmonės paprastai ALS pacientas

miršta per 3-5 m., tačiau išimtimi buvo S. Hokingas, ja sirgęs per 40 m. ir per tą laiką spėjęs padaryti žymių atradimų kosmologijos ir kvantinės gravitacijos srityse. Dar visai nežinota jokių priemonių prieš šią ligą.

Pačią ŠAS gerai apibūdina jau jos pavadinimas: graikų kalboje amiotrofinė reiškia, kad raumenys (myo) negauna maitinimo (a - neigimo priešdėlis, o trophic - maitinimas), šoninė (arba lateralinė) nurodo nugaros smegenų sritį, kurioje susitelkę dauguma mirštančių neuronų, o sklerozė reiškia randuota, nes mirštant neuronams nugaros smegenų šoninė pusė tampa randuota. Baisiausia ŠAS atveju tai, kad žmogaus aukštesniosios smegenų funkcijos (mąstymas, jutimai) lieka nepakitę ir žmogus yra priverstas stebėti savo kūno mirtį.

Dažniausia ŠAS forma yra sporadinė vadinama dėl visiškai atsitiktinės susirgimo tikimybės. Tuo tarpu šeiminė (genetinė) ŠAS yra paveldima ir sutinkama 5-10% atvejų. ŠAS simptomai gali skirtis, bet daugumai būdingas nesugebėjimas nulaikyti rankose daiktus, strykčiojanti eisena, neįprastas rankų ir kojų nuovargis, raumenų mėšlungis ir traukuliai. Raumenų silpnumas sunkina vaikščiojimą ir kitus įprastus veiksmus. Vėliau liga sutrikdo kramtymo, rijimo, kvėpavimo funkcijas, nes paralyžiuojami ryklės raumenys. Šioje stadijoje ligonių kvėpavimui būtini mechaniniai ventiliatoriai.

Sergant ŠAS kažkodėl beveik nepažeidžiami akių raumenis ir šlapimo pūslę valdantys raumenys. Todėl S. Hokingas galėjo valdyti akių obuolius ir tokiu būdu galėjo bendrauti per specialų prietaisą raidėmis ir kalbos sintezatorių. JAV tebuvo vienintelis patvirtintas vaistas nuo ŠAS riluzolas, matyt, stabdantis neuronus naikinančių medžiagų išskyrimą ir taip keliais mėnesiais prailginant gyvenimą.

Apie šios ligos priežastis sukurta nemažai teorijų, kurių vienos nurodo virusus, o kitos įžvelgia sutrikusio imuniteto, genetinių pažeidimų, apsinuodijimų ar netikusios mitybos pasekmes. Tik 1993 m. buvo atrastas genas, sukeliantis apie 2% visų paveldimos ŠAS atvejų. Tas genas koduoja superoksido dismutazės fermentą (SOD1), kuris saugo ląsteles nuo žalingo laisvųjų radikalų poveikio. Buvo atrasta per 100 ŠAS sukeliamų SOD1 mutacijų. Atsirado įrodymų, kad mutavęs genas galėjo įgyti naikinančių savybių. Tas atradimas leido mokslininkams įterpti pakitusias DNR dalis į laboratorinių graužikų genomą ir taip tirti šią ligą.

To dėka imta suprasti, kaip žūsta motorinis neuronas. Jo aksonas yra labai ilgas ir gali siekti 1 m., o tolimajame gale jis skyla į daug smulkių atšakų, plačiai išsidėstančių ant raumens. Jungtys tarp raumenų ir tų atšakų vadinamos sinapsėmis (žr. smegenų sandarą). Ten nervas išskiria nedideles neurotransmiterių molekules, skatinančias raumenų susitraukimą.

Skirtingos neurono dalys miršta nevienodai. Neurono kūnas su ląstelės branduoliu miršta apoptozės būdu, kai ląstelė pati save suskaido į mažus gabalėlius, kurie supakuojami į membranines pūsleles ir nesunkiai pašalinami iš organo. Aksonas miršta kitaip, o sinapsė, matyt, dar kitaip. Jei nervas ima nykti nuo aksono tolimajame gale esančių terminalinių atšakėlių, tai vadinama mirimu iš galų į centrą. Vis daugiau požymių rodo, kad ŠAS atveju vyksta būtent taip. Tad labiau imta ieškoti vaistų, apsaugančių aksonus, o ne patį neuroną.

Kiti tyrimai parodė, kad vienų neuronų aksonai (kompensaciniai) sugeba kažkiek regeneruoti, tačiau to priežastis iki galo neaiški. Aksono formą palaiko neurofilamentai, gausiausi aksono baltymai. Tačiau kažkodėl didesnis jų kiekis nulemia didesnį aksono storį ir kartu didesnę riziką susirgti ŠAS. Didesnės neurofilamentų sankaupos gali blokuoti medžiagų judėjimą iš neurono į sinapses ir dėl to neuronas žūva.

Dėl netaisyklingos motorinio neurono formos jis sunaudoja milžinišką energijos kiekį tam, kad išlaikytų aksoną ir sinapses gyvus. Energiją gaminančios mitochondrijos sintetinami ląstelės kūne ir iš ten gabenami į aksonų galus. Viduląstelinis judėjimas vyksta motoriniuose baltymuose, kurie krumpliaračio principu yra sujungti su mažyčiais bėgiais mikrovamzdeliais. Bet kokie šio mechanizmo sutrikimai gali sukelti motorinių neuronų ligą ir tai gali būti jų mirties priežastis.

Bet motorinių neuronų žūtį taip pat gali sukelti ir glijos ląstelės, maitinančios ir saugančios neuronus. Pelės, kurioms pakito tik vienas SOD1 genas ir tik motorinių neuronų arba tik glijos ląstelių fermentai, ŠAS nesirgo. Tyrimai parodė, kad sveikos glijos ląstelės gali apsaugoti pažeistus motorinius neuronus; ir atvirkščiai, pakitusį fermentą turinčios glijos ląstelės gali sukelti sveikų motorinių neuronų žūtį. Taigi ligą sukelia tik motoriniai neuronai kartu su supančiomis glijos ląstelėmis.

Tyrimais buvo atrasta, kad resveratrolio, randamo raudonųjų vynuogių odelėje, molekulės taip pat dalyvauja aksonus saugančiose biocheminėse reakcijose jos gali prisibrauti iki pat neuronų ir juose skatinti NAD gamybą, apsaugant žūstančius neuronus. Nustatytas ir kitas potencialus ŠAS gydymo būdas panaudoti VEGF baltymo terapiją (ŠAS sergančiųjų kraujyje VEGF kiekis mažas). Taip pat išbandytas į insuliną panašus augimo faktorius IGF-1. Vienu įspūdingiausių tyrimų rezultatų atradimas, kad reguliarūs fiziniai pratimai skatina naujų neuronų augimą ir didina augimo faktorių kiekį nervų sistemoje. Be to, jie gali apsaugoti neuronus po traumos ar ligos. Gali būti, kad sportavimas intensyvina iGF-1 gamybą. Tad fizinis aktyvumas veikia daug geriau nei bet kuri kita priemonė.

Dar viena tirta galimybe yra ir kamieninių ląstelių panaudojimas paskatinant nugaros neuronų atsikūrimą. Ir galiausiai dar viena galima gydymo galimybe gali būti RNR įterpimo procesas, kai trumpos RNR atkarpos prisijungia prie informacinių RNR ir užblokuoja jų koduojamo baltymo sintezę (pvz., SOD1).

2022 m. Kanada aprobavo Albrioza preparatą, o 2023 m. JAV aprobuotas tofersenas (Qalsody prekiniu ženklu). Bet dar geriau būtų rasti būdus užkirsti kelią kilti ŠAS nei jį po to gydyti. Šiek tiek padėti gali reguliari mankšta. Tiriami ir mitybos įpročiai.

¹⁾ Dominique Laplane - prancūzų neurolojas ir profesorius Pitie-Salpetriere universitetinėje ligoninėje. Jis parašė dvi knygas provokuojančiais pavadinimais: „Ar laimė tik kvaliams?“ (1979, apie etiką) ir „Skrydis virš bokalo“ (1987, apie laisvės galimybes).

²⁾ Morisas Didė (Maurice Dide, 1873-1944) - prancūzų psichiatras, Braqueville psichiatrinės ligoninės direktorius (1909-1936), profesorius Tulūzoje (nuo 1922 m. iki suimant vokiečiams). 1902 m. aprašė Dide-Botcazo sindromą. Jo doktrinerių kankintojų aprašymas knygoje „Les idéalistes passionnés“ (1913), atrodo kaip nacių genocido pranašystė. 1921 m. darbe jis susiejo neigiamus šizofrenijos simptomus su anatominiais ir histologiniais pažeidimais pamatiniuose branduoliuose ir gumbure. Mirė koncentracijos stovykloje sukandžiotas šunų.

³⁾ Polis Giro (Paul Guiraud, 1882-1972) - prancūzų psichiatras, Sainte-Anne ligoninės vyr. gydytojas. Geriausiai žinomas dėl savo darbo, susijusio su šizofrenijos „atiminiu“ pagrindu, teigiant, kad sutrikimo pagrindas buvo biologinis arba „organodinaminis“ emocinio ir gyvybinio tono trūkumas. Kartu su Henri Ey jis prisidėjo prie organodinaminės teorijos, kuria bandė panaikinti atotrūkį tarp biologinio organizmo ir psichodinaminio stebėjimo. Išleido fundamentalų vadovėlį apie psichiatriją „Psychiatrie generale“ (1950).

⁴⁾ Lu Gerigas (Henry Louis Gehrig, 1903-1941) amerikiečių beisbolo žaidėjas, 17 m. (1923-39) žaidęs už Niujorko Yankees klubą. Pasiekė kelis lygos rekordus. Sportą paliko 36 m. amžiaus, susirgęs šonine amiotrofine skleroze. Jo gyvenimui skirtas filmas Jankio pasididžiavimas (1942) bei TV filmas Meilės afera: Eleonora ir Lu Gerigas (1978) pagal E. Gehrig'o ir J. Durso autobiografinę knygą Mano Lukas ir Aš (1976).

⁵⁾ Čarlzas Belas (Charles Bell, 1774-1842) škotų fiziologas ir anatomas, neurologas, menininkas ir teologijos filosofas. Žinomas kaip paskelbęs apie skirtumą tarp jutiminių ir motorinių nervų nugaros smegenyse ką 1822 m. ir patvirtino prancūzas F. Magendie. Buvo produktyvus rašytojas, derinęs savo kūriniuose anatomines žinias su meniškomis iliustracijomis. Detalią studiją apie nervų sistemą Naujosios smegenų anatomijos idėja paskelbė 1811 m. Jo Apie nervus (1821) jis nurodė, kad veido arba 7-asis kaukolės nervas yra raumenų veiklos nervas tai buvo svarbus atradimas, nes to meto chirurgai dažnai perpjaudavo šį nervą, bandydami gydyti veido neurozę. Belo emocinės išraiškos tyrimai paskatino Č. Darvino mintis apie žmogaus emocinį gyvenimą. 1829 m. F. Egertonas testamentu skyrė stambią sumą Londono Karališkajai draugijai, kuri buvo panaudota 8-iems Bridgewater traktatams, kurių vieną (Ranka, 1833) parašė Č. Belas ir jo pirmieji skyriai buvo tarsi lyginamosios anatomijos skyriai, lyginantys žmonių rankas, šimpanzių letenas, žuvų pelekus ir kt.

⁶⁾ Dmitrijus Šostakovičius (1906-1975) tarybinis rusų kompozitorius ir pianistas. Jo prosenelis Piotras (1808-71) gimė Šeremetevo (dabart. Baltarusija), mokėsi Vilniaus medicininę mokyklą, dalyvavo 1831 m. sukilime, kurį numalšinus buvo ištremtas į Permę. Dmitrijus, baigęs Petrogrado konservatoriją, persikėlė į Maskvą. Čia kūrė eksperimentinio, avangardinio pobūdžio kūrinius, todėl susilaukė daug kritikos iš tarybinės nomenklatūros, todėl įsidarbino Darbininkų jaunimo teatre. Vėliau atsidėjo pedagoginiam darbui, bet vis tiek dėl kūrybos jautė nuolatinį politinį spaudimą. 1960 m. įstojo į TSKP; parašė keletą TSRS šlovinančių kūrinių; gastroliavo po užsienį. 1965 m. kartu su kai kuriais kitais kūrėjais viešai pasisakė prieš Josifo Brodskio politinį persekiojimą. Paskutinį gyvenimo dešimtmetį kūrė gerokai mažiau, muzikoje ėmė vyrauti tragiškos nuotaikos.
Daugiausia kūrė stambios formos, monumentalius simfoninės ir kamerinės muzikos kūrinius, kuiems būdinga konfliktinė dramaturgija, pagrįsta ryškiais kontrastais, muzikinių temų esminėmis transformacijomis. Yra 15-os simfonijų ir 15 kvartetų autorius, sukūrė 6 koncertus ir 2 operas, daugybę kamerinės muzikos ir kitų kūrinių.